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AZD6244-KRAS基因突变靶向药物研究进展

发布时间:2017-08-29  阅读:451次
AZD6244-KRAS基因突变靶向药物研究进展
     ASCO2013年会法国BM项目及美国LCMC项目分别提交了分子变异频率统计表,由表中数据看出,KRAS在肺癌患者中突变频率高达25%左右,高于EGFR、ALK等。针对肺癌驱动基因之一的KRAS基因突变研究,一直以来为学术界关注热点之一。
 
    近来靶向药物研究进展不断,本届ASCO年会上针对mCRC一线治疗就进行了应通过哪种靶向药物与化疗进行联合治疗的临床试验(FIRE-3)讨论。该试验的研究结果表明对于未发生KRAS基因突变的患者而言,在联用FOLFIRI化疗方案(叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康)时,西妥昔单抗(爱必妥,英克隆系统公司)似乎比贝伐单抗更为有效(阿瓦斯汀,基因泰克公司)。虽然Goldberg博士对此结果表示:“由于目前对结肠癌的异质性刚有了初步了解,并且患者基因组异常存在差异,因此可能应针对不同患者展开不同的治疗手段。”但该研究分组质量还是获得认可的。从功效上来说,试验中两种靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗分别是以EGFR及VEGFR为靶点的靶向药物,作用靶点不同,但均属于酪氨酸激酶受体抑制剂。
 
    此外,2013年7月1日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(JournalofClinicalOncology)上,我国台湾地区台湾大学肿瘤医学研究所的杨志新教授等人公布了LUX-Lung3临床试验的最新研究成果(该研究通过一项针对阿法替尼或顺铂/培美曲塞的随机临床III期试验,对患者报告的症状及与健康相关的生活质量(QoL)获益情况进行了考察。)结果提示阿法替尼可显着改善EGFR阳性晚期肺腺癌患者症状及生活质量。(编者注:阿法替尼为多靶点小分子药物,其作用靶点为EGFR及HER2,同属于酪氨酸激酶受体抑制剂)。
 
    从近期相关研究报告可以看出,靶向单药及联合治疗研究已逐步深入,针对不同靶点的靶向药物探索也愈演愈烈。可惜的是,从目前靶向药物研究现状来看,酪氨酸激酶受体抑制剂比较多,KRAS基因抑制剂还处于“孵化”阶段,目前针对KRAS基因突变的靶向药物基本均处于Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段。
 
    目前已知针对KRAS突变型患者的靶向药物研究有所进展的为法尼基转移酶(FTase)抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂的研究。
 
    1.法尼基转移酶(FTase)抑制剂
 
    多数肿瘤细胞中存在RAS(KRAS、NRAS、HRAS)癌变基因的表达产物RAS蛋白,其定位于细胞膜内侧,具有GTP酶活性,通过调控细胞的有丝分裂,对细胞增生和转移发挥重要作用。在此过程中,FTase(法尼基转移酶)起了关键作用。FTase(法尼基转移酶)抑制剂的作用机制为抑制FTase(法尼基转移酶),从而阻止Ras蛋白转化成活化状态。即使FTase的研究已有相关进展,但目前尚未有已通过Ⅲ期临床并确定疗效的FTase抑制剂,小分子RAS(KRAS、NRAS、HRAS)抑制剂安卓健(Antroquinonol)正处于Ⅱ期临床准备阶段,其Ⅰ期临床结果显示,在连续4周的研究期间,在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT),对NSCLC患者总体改善率为80%。
 
    2.MEK抑制剂
 
    MEK作为MAP激酶信号传导通路的重要组成部分,参与了许多细胞过程,如增殖,分化,转录调控和发育。MEK共有七种成员MEK1-7,是一种具双重特异的蛋白激酶,它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活,执行整合上游信号到丝裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制剂司美替尼(AZD6244)为小分子MEK1/2抑制剂。其Ⅱ期临床试验显示,其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用。
 
    随着靶向药物单药及联合治疗研究的不断进展,对RAS抑制剂的研究尤其是KRAS抑制剂的研究也将不断深入。目前,就KRAS基因对TKIs(酪氨酸激酶受体抑制剂)的预测效能的前瞻性研究也为数不少,由此可知针对EGFR抑制剂(TKIs)耐药问题这一热点,KRAS抑制剂的研究亦为突破口之一。
 

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